Mol Cell | 张宏组解析细胞质定位蛋白TMEM39A/SUSR2调控自噬活性的机制

抗原自噬（autophagy）是真核生命体之中高度激进的副产物间接地。抗原通过呈现出双层膜的自噬上皮抗原，将包裹的羧酸载运到抗原膜进行副产物，维持机稳态适度。多抗原生命体自噬上皮抗原的呈现出和商业化过程需要多种抗原相互配合起着。张玉课题组以原生动物为模式生命体解剖了一系列策划自噬上皮抗原呈现出和商业化过程的新的基因突变，并将这些多抗原生命体特有的自噬新的基因突变名为为epg基因突变。近年来他们依靠原生动物和抗原系为模型，分析发育过程之中自噬活性的抑制机理。2019年12同月2日，Molecular Cell杂志在线出版了浙江大学生命体物理分析所张玉课题组题为“The ER-localized transmembrane protein TMEM39A/SUSR2 regulates autophagy by controlling the trafficking of the PtdIns(4)P phosphatase SAC1”的分析论文，该文了解到了核糖体整合的膜抗原TMEM39A/SUSR2通过恒定PtdIns(4)P的糖类SAC1从核糖体到细胞内的运送，从而抑制自噬活性的新的机制。在原生动物胚胎之中，p62相异抗原SQST-1在epg-7突变体之中呈现出大量抗原聚集体，这些抗原聚集体可通过提高自噬活性而清除。试验室通过RNAi基因突变筛选，解剖了一个推动自噬活性的新的基因突变，名为为susr-2。哺乳动物susr-2的相异基因突变TMEM39A区块核糖体整合的跨膜抗原。生物生物学统计分析见到，TMEM39A/SUSR2是白血病硬质(multiple sclerosis)和近期红斑狼疮(systemic lupuserythematosus)等自身免疫传染病的易感核糖体。进一步试验见到，TMEM39A/SUSR2功能丧失但会推动哺乳动物抗原自噬上皮抗原的呈现出和商业化。在SUSR2敲减的抗原之中，GFP-P4Csidc上面的PtdIns(4)P点状构件明显增大，并与Lysotracker合计整合，证明中后期内吞体/抗原膜上PtdIns(4)P的水平增大。同类型分析证明把手连抗原HOPS复合物可以推动介导自噬上皮抗原与中后期内吞体/抗原膜融合的STX17/SNAP29/VAMP8复合物的被装，进而推动自噬上皮抗原商业化。该分析见到在SUSR2 敲减抗原之中，增大的PtdIns(4)P促使HOPS复合物被招集到中后期内吞体/抗原膜上，从而推动自噬上皮抗原的商业化。抗原内PtdIns(4)P的水平和分布受外周酰激酶-4激酶（PI4Ks）和PtdIns(4)P糖类SAC1的相互配合抑制。作为跨膜抗原，SAC1分别通过COPII介导的顺式发运和COPI介导的亦然发运在核糖体和细胞内之间循环。试验见到，SUSR2作为衔接抗原可以与SAC1和COPII运送小泡的包覆抗原SEC23/SEC24相互起着。SUSR2敲减抗原之中，SAC1与SEC23/SEC24相互起着西移动，进而导致SAC1不能有效地发运到细胞内，而在核糖体上再加。这些结果证明，SUSR2兼具推动SAC1从核糖体到细胞内的发运的起着。此外，在SUSR2 敲减的抗原之中，核糖体上积累的SAC1氧化PtdIns(4)P从而增大PtdIns(3)P的合成，推动自噬起始的ULK1/FIP200/ATG13复合物的呈现出，进而推动自噬起始阶段自噬上皮抗原的呈现出。同类型人们多关切PtdIns(3)P在自噬通路之中的起着，这篇文章行之有效分析了PtdIns(4)P在自噬上皮抗原呈现出和商业化之中的功能。另外TMEM39A/SUSR2还是多种自身免疫传染病的易感核糖体，该成果为分析这些传染病的发生提供了线索。据悉，该工作由浙江大学生命体物理分析所张玉课题组完成。张玉分析员为本文的通讯笔记，张玉课题组助理分析员苗广艳和博士分析生张玉洁为本文的合计同第一笔记，张玉课题组博士分析生陈迪也策划了这项分析工作。原始记事：GuangyanMiao13,YujieZhang13,DiChen1,et al.The ER-Localized Transmembrane Protein TMEM39A/SUSR2 Regulates Autophagy by Controlling the Trafficking of the PtdIns(4)P Phosphatase SAC1.Molecular Cell.Available online 2 December 2019.